Der Preis ging an Dr. Prakash Chelladurai von der Justus-Liebig-Universität Gießen und dem Max-Planck-Institut für Herz- und Lungenforschung Bad Nauheim für seine Arbeit zum Thema "Epigenetische Reaktivierung von Transkriptionsprogrammen, die die fetale Lungenentwicklung bei pulmonaler Hypertonie steuern".
Insgesamt wurden vier hochqualifizierte Arbeiten eingereicht, die eine Entscheidung der dreiköpfigen Jury nicht leichtmachten. Die prämierte Arbeit entspricht den wichtigen Bewertungskriterien wie Originalität, Innovation und klinische Relevanz.
Prof. Dr. med. Horst Olschewski von der klinischen Abteilung für Pulmonologie der Universitätsklinik Graz und Vorsitzender des Beirats der Stiftung sprach die Laudatio.
Die pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) ist eine fortschreitende Gefäßerkrankung mit multifaktorieller Ätiologie. Die derzeitigen PAH-spezifischen Therapien zielen auf ein Ungleichgewicht zwischen Vasodilatatoren und Vasokonstriktoren ab, um eine symptomatische Linderung zu erzielen. Vor allem der Gefäßumbau, ein entscheidendes pathologisches Merkmal der PAH, behindert die günstige Prognose von Patienten mit schwerer PAH. Die strukturelle Umgestaltung der Gefäßwand ist die Folge von "anhaltend aktivierten zellulären Phänotypen", die sich schließlich zu komplexen Gefäßläsionen entwickeln. Die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen und die Art und Weise, wie die Umweltreize zu dauerhaften zellulären Phänotypen führen, sind jedoch noch nicht geklärt.
Das Team, geleitet von Prof. Soni Savai Pullamsetti von der Justus-Liebig-Universität Gießen und dem Max-Planck-Institut für Herz- und Lungenforschung Bad Nauheim, postulierte die Rolle epigenetischer Mechanismen und entdeckte unter Verwendung verschiedener omics-Ansätze eine aberrante epigenetische Reaktivierung entwicklungsbedingter Transkriptionsfaktoren als zugrundeliegenden Mechanismus für die anhaltenden zellulären Phänotypen bei PAH.
Durch die Integration von RNA-Sequenzierungs- und Chromatin-Immunpräzipitations-Sequenzierungsdaten von PAH-Lungenarterienfibroblasten hat das Team die massiven epigenomweiten Veränderungen in verschiedenen Histon-Acetylierungsmarkierungen und die Beteiligung epigenetischer Veränderungen an der Reaktivierung entwicklungsbedingter Transkriptionsfaktoren und der Rekapitulation embryonaler Transkriptionsprogramme bei erwachsener menschlicher PAH aufgedeckt. Vor allem die Transkriptionsfaktoren für die Lungenentwicklung, TBX4, TBX5 und SOX9, die anfänglich bei Föten stark exprimiert und postnatal unterdrückt wurden, blieben in den Geweben der persistierenden PH des Neugeborenen erhalten und werden bei PAH im Erwachsenenalter wieder exprimiert.
Bei einem weiteren Screening nach dysregulierten histonmodifizierenden Enzymen wurde in PAH-Lungenarterienfibroblasten eine dysregulierte Aktivität des P300/CBP-Histonacetyltransferase-Komplexes festgestellt. Wichtig ist, dass das Ausschalten von TBX4, TBX5 und SOX9 sowie von EP300, einem Regulator für die Expression von Entwicklungs-Transkriptionsfaktoren, zu einer Rückbildung der mesenchymalen Signaturen führte, und dass die Hemmung des P300/CREB-bindenden Proteinkomplexes durch pharmakologische Substanzen (SGC-CBP30 und CCS1477) den Gefäßumbau in präzise geschnittenen Lungengewebeschnitten reduzierte. In drei Rattenmodellen von PAH verbesserten diese Verbindungen die Hämodynamik und verringerten die Muskularisierung der distalen Lungenarterien, was darauf hindeutet, dass die Kontrolle der epigenetischen Dysregulation von entwicklungsbedingten Transkriptionsfaktoren bei dieser Krankheit von Nutzen sein könnte.
Diese wahre Gemeinschaftsstudie verschiedener nationaler und internationaler Partner unterstreicht, dass die gezielte Beeinflussung der epigenetischen Landschaft durch die P300/CBP-Hemmung sehr vielversprechend ist, um eine Umkehrung der etablierten Krankheit in in vitro-, in vivo- und ex vivo-Modellen der PAH zu erreichen. Die Anwendung von integrativen Ansätzen in vaskulären Zellen hat es uns ermöglicht, die Existenz von genomweiten Veränderungen in der Chromatin-Zugänglichkeit und die daraus resultierende epigenetische Reaktivierung von entwicklungsbedingten Transkriptionsfaktor-Netzwerken und Transkriptionsprogrammen zu entdecken, die zu den phänotypischen Anomalien bei erwachsener PAH beitragen. Diese Omics-basierte Studie, die mit dem renommierten Preis der René-Baumgart-Stiftung ausgezeichnet wurde, lieferte eine umfassende genomweite Perspektive der Krankheit und hat neue Erkenntnisse über die Genregulationslandschaft der PAH erbracht und damit neue therapeutische Wege eröffn et.
Pulmonal arterielle Hypertonie (Lungenhochdruck)
Lungenhochdruck, medizinisch auch pulmonal arterielle Hypertonie (PAH), ist eine seltene, schwerwiegende Erkrankung, die durch eine starke Verengung der Lungengefäße gekennzeichnet ist.
Die Betroffenen leiden bereits bei geringster Belastung oder sogar in Ruhe unter Atemnot, blauen Lippen, Beinödemen, Brustschmerzen, und klagen allgemein über schnelle Erschöpfung und Ermüdung.
Die richtige Diagnose wird zumeist erst gestellt, wenn es durch die fortschreitende Druck- und Volumenbelastung des rechten Herzens zu dessen chronischem Versagen kommt. Diagnose: Bluthochdruck im Lungenkreislauf. Dieses Krankheitsbild tritt isoliert oder als Begleiterkrankung verschiedener Herz- und Lungenerkrankungen auf. Obgleich die pulmonale Hypertonie (PH) noch nicht geheilt werden kann, konnten in den letzten Jahren doch große Fortschritte in der Diagnostik und Therapie dieser Krankheit erzielt werden.
Die René Baumgart-Stiftung
Die René Baumgart-Stiftung wurde im Jahr 2001 vom gemeinnützigen Selbsthilfeverein pulmonale hypertonie e.v. gegründet und mit einen Kapitalstock von 70000 € ausgestattet. Seit 2004 wird jährlich ein Forschungspreis ausgelobt. Die René Baumgart-Stiftung fördert die klinische Forschung zur pulmonalen Hypertonie bei Kindern und Erwachsenen. Ziel ist es, durch Ursachenforschung neue Erkenntnisse über den Lungenhochdruck zu gewinnen, so dass eine frühzeitige Diagnose gestellt und mittel- und langfristig neue Therapieoptionen entwickelt werden können, die PH-Patienten nicht nur eine Stabilisierung oder Linderung der Beschwerden versprechen, sondern eine vollständige Heilung.
Der Namensgeber der Stiftung, René Baumgart, wurde 1971 in Aalen geboren. Als René 10 Jahre alt war, starb seine Mutter an Idiopathischer Pulmonal Arterieller Hypertonie (IPAH). René Baumgart erhielt seine Diagnose IPAH im Alter von 19 Jahren. Er erlernte den Beruf des Druckers und meldete sich nach bestandener Gesellenprüfung zur Meisterprüfung an. Kurz vor seinem Abschluss verstarb er im Alter von 23 Jahren an der tückischen Krankheit.
Eine Information der René Baumgart-Stiftung
Für weitere Informationen wenden Sie sich bitte an:
Prof. Dr. med. Werner Seeger
Direktor der Inneren Medizinischen Klinik II
Universitätsklinikum Gießen und Marburg GmbH
Vorsitzender des Vorstands der René Baumgart-Stiftung
Tel.: 0641 99 42 350 Sekretariat
E-Mail: Werner.Seeger@innere.med.uni-giessen.de
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www.rene-baumgart-stiftung.de
pulmonale hypertonie e.v.
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Journalistenpreis
Der Selbsthilfeverein lobt jährlich einen Journalistenpreis in Höhe von 3.000 € aus. Weitere Informationen unter www.phev.de
Foto: © Mike Auerbach, https://www.mike-auerbach.com/
Pulmonale Hypertonie (PH) e.V.
Rheinaustraße 94
76287 Rheinstetten
Telefon: +49 (7242) 9534141
Telefax: +49 (721) 3528-381
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1. Vorsitzender phev.de
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