Neue Daten bestätigen Gesamtüberlebensvorteil und günstiges Sicherheitsprofil von Darolutamid in verschiedenen Patienten-Subgruppen mit metastasiertem hormonsensitivem Prostatakrebs

Neue Subgruppendaten aus der Phase-III-ARASENS-Studie zeigen Vorteile für das Gesamtüberleben (OS) bei Behandlung von metastasiertem hormonsensitivem Prostatakrebs (mHSPC) mit Darolutamid plus Androgendeprivationstherapie (ADT) in Kombination mit Docetaxel, sowohl bei Patienten mit hoch- und niedrigvolumiger Erkrankung als auch Hoch- und Niedrigrisiko-Patienten – im Vergleich zur ADT mit Docetaxel. Die Gesamtinzidenz unerwünschter Ereignisse war in beiden Behandlungsarmen ähnlich. Die vollständigen Ergebnisse wurden im Rahmen des ASCO-GU Kongresses 2023 vorgestellt und gleichzeitig im Journal of Clinical Oncology veröffentlicht.¹

„Die jüngsten Ergebnisse der ARASENS-Studie bestätigen die gute Wirksamkeit und das günstige Sicherheitsprofil von Darolutamid bei mHSPC", sagte Maha Hussain, M.D., Genevieve Teuton-Professorin für Medizin in der Abteilung für Hämatologische Onkologie der Medizinischen Fakultät und stellvertretende Direktorin am Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center der Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, USA. „Die neuen Daten aus der ARASENS-Studie unterstreichen das Potenzial von Darolutamid für Patienten mit mHSPC und bestätigen den Nutzen insbesondere für Patienten mit hohem Prostatavolumen oder hohem Metastasierungsrisiko. Die neuesten Ergebnisse machen auch den behandelnden Ärzten deutlicher, welche Patientengruppen von dieser Therapie profitieren könnten."

„Trotz der jüngsten Fortschritte besteht ein Bedarf an Behandlungsoptionen, die das Gesamtüberleben verlängern und gleichzeitig die Lebensqualität erhalten. Die jüngste Subgruppenanalyse der ARASENS-Studie verdeutlicht das Potenzial von Darolutamid, zu einer etablierten Therapie für Patienten mit unterschiedlicher Metastasenbelastung zu werden", sagte Dr. Tara Frenkl, Senior Vice President und Leiterin der Onkologie-Entwicklung bei Bayer. „Ein wichtiger Teil unserer Mission bei Bayer ist es, neu zu definieren, wie Behandlungsoptionen für Prostatakrebs aussehen können und die Ergebnisse für die Patienten in verschiedenen Krankheitsstadien zu verbessern. Wir sind bestrebt, dass möglichst viele der Patienten, für die eine Therapie mit Darolutamid geeignet ist, auch von dieser profitieren können."

In der ARASENS-Studie wurden die Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten Darolutamid plus ADT in Kombination mit Docetaxel gegenüber Placebo plus ADT mit Docetaxel. Als hochvolumige Erkrankung galten – den CHAARTED-Kriterien entsprechend – viszerale Metastasen und/oder ≥4 Knochenmetastasen, davon ≥1 außerhalb der Wirbelsäule/des Beckens. Eine Hoch-Risiko-Erkrankung definierte sich anhand der LATITUDE-Kriterien, die ≥2 Risikofaktoren umfassen: einen Gleason-Score von ≥8, ≥3 Knochenläsionen und das Vorhandensein von messbaren viszeralen Metastasen. Von den 1.305 Patienten, deren Daten vollständig analysiert wurden, hatten 1.005 (77 %) eine hochvolumige Erkrankung, 912 (70 %) eine Hochrisiko-Erkrankung, 300 (23 %) eine niedrigvolumige Erkrankung und 393 (30 %) eine Niedrigrisiko-Erkrankung.

Die Subgruppenanalyse zeigte eine Verlängerung des OS mit Darolutamid plus ADT in Kombination mit Docetaxel bei hochvolumiger Erkrankung (Hazard Ratio [HR]=0,69; 95% CI: 0,57-0,82), verglichen mit ADT mit Docetaxel. Ein konsistenter OS-Vorteil wurde sowohl bei Hochrisiko- (HR=0,71; 95% CI; 0,58-0,86) als auch bei Niedrigrisiko-Patienten (HR=0,62; 95% CI: 0,42-0,90) beobachtet. In der kleineren Gruppe von Patienten mit niedrigvolumiger Erkrankung deuten die Ergebnisse auf einen Überlebensvorteil durch Darolutamid hin (HR, 0,68; 95% CI, 0,41 bis 1,13). Darüber hinaus zeigte der Darolutamid-Kombinationsarm im Vergleich zum ADT + Docetaxel-Arm einen Vorteil bei den wichtigsten klinisch relevanten sekundären Endpunkten über alle Krankheitsgrade und Risiko-Subgruppen hinweg. Die Häufigkeit von behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen in den Subgruppen entsprach derjenigen in der gesamten ARASENS-Population.

Nur 30% der Männer mit mHSPC überleben die Krankheit fünf Jahre oder länger nach Diagnosestellung², wobei die meisten Patienten schließlich ein Fortschreiten zum kastrationsresistentem Prostatakrebs (CRPC) erfahren, einem Krankheitsstadium mit begrenztem Gesamtüberleben.^3,4

Die Ergebnisse der Subgruppenanalyse stützen sich auf bestehende Daten aus der ARASENS-Studie sowie der Gesamtpopulation. Die Ergebnisse zeigen, dass Darolutamid plus ADT in Kombination mit Docetaxel das Sterberisiko bei Patienten mit mHSPC im Vergleich zur ADT mit Docetaxel signifikant um 32,5 % (HR=0,68; 95 % CI 0,57-0,80; P<0,001) reduziert.⁵ Vorteile wurden auch bei der Lebensqualität und bei patientenrelevanten Endpunkten beobachtet, einschließlich der Möglichkeit, die Lebensqualität durch die Kontrolle krankheitsbedingter körperlicher Symptome und Schmerzen zu erhalten.⁶

Darolutamid plus ADT in Kombination mit Docetaxel wurde kürzlich vom Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittelagentur für die EU-Zulassung zur Behandlung von mHSPC empfohlen; eine endgültige Entscheidung wird in den kommenden Monaten erwartet. Das Produkt ist in der zweiten Indikation, mHSPC, bereits in einigen Ländern zugelassen, darunter auch in den USA. Weitere Anträge werden derzeit von Gesundheitsbehörden weltweit geprüft oder sind in Vorbereitung. Laufende Prüfungen erfolgen außerdem im Rahmen von Project Orbis, einer Initiative des Oncology Center of Excellence (OCE) der FDA zur gleichzeitigen Einreichung und Prüfung von Krebstherapien durch die verschiedenen teilnehmenden internationalen Gesundheitsbehörden.

Darolutamid wird im Rahmen eines breitgefächerten Entwicklungsprogramms in drei weiteren, laufenden oder geplanten, großen klinischen Studien untersucht, um das Potenzial des Medikaments bei Prostatakrebs vom frühen bis zum späten Stadium zu evaluieren. Dazu gehört eine ergänzende Phase-III-Studie (ARANOTE) zur Bewertung von Darolutamid plus Androgendeprivationstherapie (ADT) im Vergleich zu ADT allein beim mHSPC.

Darolutamid wird gemeinsam von Bayer und dem weltweit tätigen Pharmaunternehmen Orion aus Finnland entwickelt.

Über die ARASENS-Studie
ARASENS ist die einzige randomisierte, prospektiv angelegte, doppelblinde zulassungsrelevante Studie, in der die Einnahme eines ARi der zweiten Generation plus ADT und Docetaxel mit ADT plus Docetaxel (einer in Leitlinien empfohlenen Standardtherapie) für Patienten mit mHSPC verglichen wurde. In der Studie wurden 1.306 neu diagnostizierte Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder zweimal täglich 600 mg Darolutamid oder ein entsprechendes Placebo zusätzlich zu Docetaxel und Standard-ADT.

Der primäre Endpunkt der Studie war das Gesamtüberleben (overall survival, OS). Zu den sekundären Endpunkten zählten die Zeit bis zum Auftreten von kastrationsresistentem Prostatakrebs (CRPC), die Zeit bis zur Schmerzprogression, die Zeit bis zum ersten symptomatischen skelettalen Ereignis (SSE) und die Zeit bis zum Beginn einer nachfolgenden Krebstherapie, bewertet jeweils im Abstand von 12 Wochen. Daneben wurden unerwünschte Ereignisse als Maß für die Sicherheit und Verträglichkeit erfasst. Die Ergebnisse dieser Studie wurden in The New England Journal of Medicine veröffentlicht.⁵ Eine Zusammenfassung in einfacher Sprache erschien in Future Oncology.⁷ Die ARASENS-Studie zeigte ein verringertes Sterberisiko mit Darolutamid plus ADT in Kombination mit Docetaxel im Vergleich zu ADT mit Docetaxel allein um signifikante 32,5 %.⁵ Die bei den sekundären Endpunkten erreichten Verbesserungen unterstützten den Nutzen, der beim primären Endpunkt, dem Gesamtüberleben, beobachtet wurde.⁶

Über das metastasierte hormonsensitive Prostatakarzinom
Prostatakrebs ist die weltweit zweithäufigste Krebsart bei Männern. Im Jahr 2020 wurde Schätzungen zufolge bei etwa 1,4 Millionen Männern weltweit Prostatakrebs diagnostiziert. Rund 375.000 Patienten starben an der Erkrankung.⁸

Zum Zeitpunkt der Diagnosestellung findet sich bei den meisten Patienten ein lokal begrenztes Prostatakarzinom: Der Tumor ist auf die Prostata beschränkt und kann meist durch eine kurative Operation oder Radiotherapie behandelt werden. Falls die Krankheit entweder metastasiert oder sich erneut lokal ausbreitet (Rezidiv) oder aber auch gerade erst diagnostiziert wird, sich jedoch schon Metastasen gebildet haben, ist die sogenannte Androgendeprivationstherapie (ADT) die Behandlungsmethode der Wahl für diesen hormonsensitiven Tumor. Derzeitige Behandlungsoptionen für Männer mit metastasiertem hormonsensitivem Prostatakarzinom sind eine Hormontherapie wie ADT, eine Kombination aus Androgenrezeptor-gerichteten Therapien und ADT, oder eine Kombination aus dem Chemotherapeutikum Docetaxel und ADT. Trotz dieser Behandlung kommt es bei der Mehrheit der Männer mit mHSPC zu einem weiteren Fortschreiten hin zu einer kastrationsresistenten Erkrankung (mCRPC), die mit hoher Krankheitslast und einer geringeren Überlebensdauer einhergeht.

Über Nubeqa^® (Darolutamid)
Darolutamid ist ein oraler Androgenrezeptor-Inhibitor mit einer einzigartigen chemischen Struktur, der mit hoher Affinität an den Rezeptor bindet und eine starke antagonistische Wirkung zeigt. Die Rezeptorfunktion und das Wachstum der Prostatakrebszellen werden dadurch gehemmt. In vergleichenden präklinischen Tierstudien und einer Phase-I-Studie an gesunden Probanden zeigte Darolutamid eine geringe Penetration der Blut-Hirn-Schranke. Dafür spricht auch die vergleichbare Inzidenz von zentralnervösen Nebenwirkungen im Vergleich zu Placebo, die in der Phase-III-Studie ARAMIS beobachtet wurde ⁹, sowie auch die signifikante Verbesserung des Sprachgedächtnisses, die sich im Darolutamid-Arm der Phase-II-Studie ODENZA zeigte. ¹⁰

Das Produkt ist unter dem Markennamen Nubeqa^® in mehr als 80 Märkten weltweit, darunter die USA, Europa, Japan und China, für die Behandlung von Patienten mit nicht-metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (nmCRPC) mit einem hohen Risiko für die Entstehung von Metastasen zugelassen. Für die Behandlung von Patienten mit metastasierendem hormonsensitivem Prostatakrebs (mHSPC) ist das Produkt bereits in einigen Märkten wie zum Beispiel in den USA zugelassen. Weitere Anträge werden derzeit von Gesundheitsbehörden weltweit geprüft oder sind in Vorbereitung. Der Wirkstoff wird zusätzlich in weiteren Studien in diversen Stadien von Prostatakrebs untersucht. Dazu gehört die ergänzende Phase-III-Studie ARANOTE zur Bewertung von Darolutamid plus Androgendeprivationstherapie (ADT) im Vergleich zu ADT allein beim metastasiertem hormonsensitivem Prostatakrebs (mHSPC) sowie eine Phase-III-Studie zur Untersuchung von Darolutamid als adjuvante Behandlung beim lokal begrenzten Prostatakrebs mit sehr hohem Rezidivrisiko (DASL-HiCaP, ANZUP1801). Informationen zu diesen Studien erhalten Sie auf www.clinicaltrials.gov. Darüber hinaus ist eine Studie geplant, um das Potenzial von Darolutamid in einer frühen Phase der Erkrankung zu untersuchen, die Patienten mit einem Anstieg des prostataspezifischen Antigens (PSA) nach einer Operation oder Bestrahlung einschließt.

Über Prostatakrebs bei Bayer
Unter dem Leitsatz „Science for a better Life" arbeitet Bayer an der Erweiterung seines Portfolios von innovativen Behandlungen. Das Unternehmen fokussiert sich auf die Entwicklung neuer Medikamente, die dazu beitragen, das Leben von Menschen mit Krebs zu verbessern und zu verlängern. Prostatakrebs ist die zweithäufigste Krebserkrankung bei Männern⁸ und ein Schwerpunktthema für Bayer. Das Portfolio des Unternehmens umfasst zwei Prostatakrebsmedikamente (Nubeqa^® und Xofigo^®) auf dem Markt und mehrere Wirkstoffe in der Entwicklung, einschließlich mehrerer Ansätze zur Weiterentwicklung zielgerichteter Alpha-Therapien. Bayer konzentriert sich darauf, auf die besonderen medizinischen Bedürfnisse von Prostatakrebspatienten einzugehen, indem wir Behandlungen anbieten, die ihr Leben in den verschiedenen Stadien der Krankheit verlängern und ermöglichen, die täglichen Aktivitäten fortzusetzen, damit Prostatakrebspatienten sowohl länger als auch besser leben können.

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Zukunftsgerichtete Aussagen
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Literaturnachweise

1.     Hussain, M. et al. Darolutamide Plus Androgen-Deprivation Therapy and Docetaxel in Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer by Disease Volume and Risk Subgroups in the Phase III ARASENS Trial. J Clin Oncol. 2023;41:1-13. https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.23.00041

2.     Ng, K., Smith, S., Shamash, J. Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer (mHSPC): Advances and Treatment Strategies in the First-Line Setting. Oncol Ther 8, 209–230 (2020). https://doi.org/10.1007/s40487-020-00119-z.

3.     Siegel DA, O’Neil ME, Richards TB, Dowling NF, Weir HK. Prostate Cancer Incidence and Survival, by Stage and Race/Ethnicity – United States, 2001–2017. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2020;69:1473–1480. http://dx.doi.org/10.15585/mmwr.mm6941a1. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2020;69:1473–1480. http://dx.doi.org/10.15585/mmwr.mm6941a1

4.     Hahn AW, Higano CS, Taplin ME, Ryan CJ, Agarwal N. Metastatic Castration-Sensitive Prostate Cancer: Optimizing Patient Selection and Treatment. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2018 May 23;38:363-371. https://doi.org/10.1200/edbk_200967

5.     Smith M., Hussain M., Saad F. et al. Darolutamide and Survival in Metastatic, Hormone-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med. 2022;386:1132–1142.

6.     Fizazi, K et al. Quality of life and patient-relevant endpoints with darolutamide in the phase III ARASENS study. European Society for Medical Oncology Congress 2022; September 11, 2022; Paris, France. Abstract 1360MO.

7.     Smith M., Hussain M., Saad F. et al. Darolutamide and survival in metastatic, hormone-sensitive prostate cancer: a patient and caregiver perspective and plain language summary of the ARASENS trial. Future Oncol. 2022;18:21:2585-2597. https://doi.org/10.2217/fon-2022-0433

8.     Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA: A Cancer Journal for Clinicians. https://acsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.3322/caac.21660. Accessed October 2021.

9.     Fizazi, K et al. Darolutamide in Nonmetastatic, Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med. 2019; 380:1235–1246

10.   Colomba E. et al. ODENZA: A French prospective, randomized, open-label, multicenter, cross-over phase II trial of preference between darolutamide and enzalutamide in men with asymptomatic or mildly symptomatic metastatic castrate-resistant prostate cancer (CRPC). J Clin Onc 2021; 39 (15_suppl): 5046-5046.